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慢性压力是抑郁症的主要危机身分，是导致残疾和自裁的主要原因。由于现在的抗抑郁药起效缓缓，具有常见的反作用，而且仅对少数患者有用。因此需要细则其他速效道路，以独处于已知信号（如5-羟色胺能和谷氨酸能信号传导）的面貌快速改善应激和抑郁症状。
2024年10月21日，耶拿大学病院东说念主类遗传学探求所Olivia Engmann训诫团队在Molecular psychiatry发表题为Npbwr1 signaling mediates fast antidepressant action的论文，该著作进一步揭示咖啡因通过篡改神经肽NPB和NPW受体Npbwr1发达快速抗抑郁成果，进一步丰富了咖啡因发达抗抑郁作用的机制。该著作标明在弥远应激小鼠的伏隔核中以及被会诊为抑郁症的患者身后，Npbwr1有所加多。微打针Npbwr1的合成拮抗剂 CYM50769 可马上改善抑郁样行为症状并篡改 BDNF 水平。CYM50769 具有选拔性且耐受性细腻，单剂量给药后成果长达 7 天。总之，这些发现促进了对激情和慢性压力的连结，值得进一步探求 CYM50769 看成潜在的速效抗抑郁药。
Npbwr1因慢性压力而加多，在抑郁症患者中升高，而咖啡因马上缩小
该课题组2020年发表在神经药理学杂志的著作不雅察到在 NAc 中发现了一个日夜信号级联反映，它通过 T75-DARPP-32：CLOCK/BMAL1 互相作用介导咖啡因对激情的影响。为了细则可能与激情和关系疾病关系的咖啡因的遗传下贱靶标，咱们对雄性野生型 （WT） 和 T75A-DARPP-32 小鼠的 NAc 组织进行了 RNA 测序，发现篡改的转录本属于多种细胞信号通路，包括神经元系统、突触后组织和血管通透性的负革新。其中，Npbwr1在 WT 小鼠中被咖啡因篡改。鉴于咖啡因对激情的影响，咱们在 CVS（CVS 包括 21 天的平方压力，包括 1 小时的管欺压、1 小时的尾部悬吊或 1 小时内的 100 次当场轻度电击） 模子中测试了它的成果。作家评估了慢性应激是否可能与 Npbwr1 水平篡改筹划，CVS 后Npbwr1的抒发在两性中均加多，但在女性中成果更为显然。此外，CVS 后 NPBWR1 卵白水平升高。接下来，作家查验了抑郁症患者身后 NPBWR1 水平是否受到影响。NPBWR1的转录在男女抑郁症患者身后组织的 NAc 中加多。这些数据标明 Npbwr1 与激情和抑郁筹划。
Npbwr1过抒发影响树突棘、BDNF 和应激率领的行为文爱 电报群
为了探求Npbwr1是否与压力关系的花样学和行为有因果关系，作家构建了在 NAc 中过抒发 （OE） 或敲低 （KD）Npbwr1的转基因 AAV，而且后续本质在雌鼠中开展。NAc 中的 OE-Npbwr1 不会影响体重、转棒本质中的贯通贯通时期或旷场本质中的惊惶行为。但Npbwr1 的 OE 率领了慢性应激对行为和树突棘密度的影响。OE-Npbwr1减少了免强拍浮本质中的叛逃行为，减少了飞溅本质梳理毛发的时候，并减少了糖水蚀本本质中蚀本的蔗糖溶液与水的量。接下来，作家进一步探究Npbwr1 下贱信号，作家对打针了 OE-Npbwr1 AAV 或抒发 GFP 的对照的 NAc 组织进行了 RNA 测序。令东说念主讶异的是，唯有 7 个基因发生了篡改。其中，脑源性神主见养因子 （BDNF） 被选中进行进一步探求，因为它与抑郁症和抗抑郁反映高度关系。
敲低Npbwr1阻断了 CVS 对行为和树突棘的影响
为了探究Npbwr1 对应效应的双向作用，作家进一步在CSV模子中敲低Npbwr1，KD-Npbwr1一样不会影响体重以及转棒和旷场本质中的贯通时期。KD-Npbwr1 减少了CVS 率领的免强拍浮测试中不动时候和树突状棘花样变化，特别是包含颈部的棘。此外，CVS 减少了积攒头部直径，KD-Npbwr1不错救济这一气候。总之，这些数据进一步讲明注解了 Npbwr1 的弥远变化与抑郁关系症状之间的因果关系。
Npbwr1配体的显微打针可马上篡改抑郁样行为
为了经管Npbwr1 通路的快速起效问题，作家将配体显微打针到 NAc 中，这些配体不错激活（神经肽 B、NPB）或扼制 （CYM50769） Npbwr1。CYM50769 和 NPB辞别篡改了 NAc 中的BDNF水平，NPB激活Npbwr1可显赫缩小BDNF水平，而CYM50769扼制Npbwr1则显赫加多BDNF水平，值得贯注的是，单次打针 CYM50769 后 7 天，BDNF仍然发生变化。接下来，作家测试了 Npbwr1 活性对抑郁样行为的快速影响。小鼠禁受 CVS 并在临了一次应激率领后禁受 1 nM NPB 和 1 μM CYM50769。在 24 小时后进行行为测试。咱们不雅察到，在免强拍浮、飞溅本质和蔗糖偏好本质中，NPB 加剧了野生型小鼠的抑郁样行为，同期莫得进一步增强 CVS 的行为影响。比拟之下，CYM50769 对野生型小鼠莫得影响。可是，在统共测试中，CYM50769马上救济了 CVS 率领的抑郁样行为症状。
这些数据与病毒介导的过抒发敲低的影响一致。同期还标明 CYM50769 对小鼠抑郁样行为的快速握久改善作用。鉴于压力诱发症状的快速逆转、BDNF变化握续 7 天以及探求中出色的耐受性，CYM50769 在改善与慢性压力和抑郁关系的症状中的作用值得进一步探求 。
回来
本探求揭示了一种未知的道路，该道路通过 Npbwr1 介导对抑郁样行为和应激反映的快速影响。病毒介导的基因迤逦褂讪地篡改了 Npbwr1 的水平。天然 Npbwr1 的过抒发模拟了抑郁样症状，但其敲除不错防护慢性应激影响，而不会影响野生型小鼠的激情。与此适度一致的是，通过显微打针配体革新Npbwr1活性会篡改抑郁关系症状，通过 NPB 刺激Npbwr1率领野生型小鼠的抑郁样行为，而 CYM50769 扼制阻断了 CVS模子中的这些症状。
DOI: 10.1038/s41380-024-02790-4
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